对付恶性肿瘤，核酸药物因良好的靶向性和治疗效果，近年来受到了越来越多的关注。南开大学药学院杨诚教授课题组研究了肿瘤恶性演进中抑癌基因共沉默现象，并针对这一现象设计了通过纳米微球运载的人工单链环状DNA，通过吸附miRNA以提高机体抑癌基因的表达水平，从而抑制肿瘤进展。相关研究成果刊发在国际知名学术期刊、美国癌症协会会刊《癌症研究》上。

    打破“共沉默”有助抑癌

    杨诚表示，肿瘤患者经常存在肿瘤细胞内抑癌基因低表达的现象，而这种多种抑癌基因共沉默会导致肿瘤恶性程度的增加。传统的抗肿瘤药物大部分靶向单个癌基因而不是抑癌基因，特别是几乎没有能够同时靶向多种抑癌基因的抗肿瘤药物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分调动起它们的积极性，对付肿瘤或许会是另一种景象。”杨诚说道。

    什么是基因共沉默呢？杨诚说，基因沉默指存在于生物体内的基因并没有丢失或者损伤，但该基因不表达或表达量极低的现象。“和人一样，多个基因都不‘讲话’，就是基因共沉默现象，这样的沉默在对付肿瘤时是很可怕的。”

    杨诚表示，调节miRNA在细胞内的水平有可能同时释放抑癌基因，打破其共沉默，未来有可能成为一种更加有效的肿瘤治疗手段。研究发现，肿瘤中miRNA-9可同时抑制3个抑癌基因KLF17、CDH1和LASS2的表达。因此，科学家们正在努力实验，以寻找减少miRNA-9在癌细胞内水平的办法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高患者体内抑制基因的表达水平，有效地抵抗肿瘤。

    新环状DNA成“吸附”海绵

    杨诚介绍说，他们在研究中设计了一种特殊的人工单链环状DNA（CSSD-9），其包含连续多个miRNA-9吸附位点，具有较好的稳定和抗降解性，能够作为miRNA“海绵”吸附miRNA，抑制其功能。

    实验研究结果也验证了当初的设想。结果显示，CSSD能够通过吸附致癌miRNA-9，释放抑癌基因KLF17、CDH1和LASS2，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”现象，这些抑癌基因在癌细胞内活力增加，表达提升，从而有效地抑制了肿瘤进展和转移。新研究结果表明在肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等miRNA-9含量较高的肿瘤中，这一新型环状DNA药物具有明显的吸附效果，可以充分调动抑癌基因的积极性和主动性。

    新靶点药前景广

    杨诚表示，在体内体外的实验中发现，他们开发设计的人工单链环状DNA对于正常细胞和小鼠各脏器都没有明显的毒性作用，且对小鼠免疫有一定的增强。因此，这项研究提出了一种新的并且稳定有效的miRNA抑制剂—CSSD来释放串联“共沉默”的抑癌基因。

    “从吸附miRNA释放共沉默的抑癌基因的角度看，我们的研究或许为肿瘤的治疗提供了一个多靶点潜在抗肿瘤药物。”杨诚略带兴奋地说道：“虽然前路依然漫长，但总算迈出了第一步。”

    孙玉松